Nuovi farmaci: fra presente e futuro. Fulvio Bracco,Tomaso Scaravilli Clinica Neurologica Università di Padova (IV Congresso Nazionale Parkinson Italia, Viareggio, 22-23 aprile 2004)

La malattia di Parkinson (MP) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva degenerazione e morte dei neuroni (cellule nervose) nella sostanza nera, un nucleo cerebrale parte dei gangli della base, strutture cerebrali profonde interconnesse, coinvolte nel controllo del movimento. La MP è una malattia neurologica relativamente frequente: si calcola che in Italia siano affette da questa malattia circa 100.000 persone (circa 1.5-2 ogni 1000). I farmaci ad oggi disponibili sono efficaci, ma sintomatici: consentono di controllare i sintomi della malattia, ma non la progressione della degenerazione neuronale. I farmaci ad oggi disponibili sono efficaci, ma sintomatici: consentono di controllare i sintomi della malattia, ma non la progressione della degenerazione neuronale. La terapia farmacologica mira principalmente a sostituire la dopamina endogena, ridotta dalla degenerazione della sostanza nera cerebrale che la produce, tramite levodopa, che viene trasformata in dopamina, oppure dopamino agonisti, che hanno la funzione di stimolare i recettori della dopamina. La levodopa (Sinemet o Madopar) rimane il gold-standard, la terapia più efficace contro i sintomi della malattia di Parkinson. A questa terapia può essere associata la somministrazione di farmaci, entacapone (Comtan) che inibiscono il metabolismo della levodopa periferico per aumentare il livello plasmatico del farmaco e la sua durata di azione. Recentemente è stato approvato negli Stati Uniti una preparazione di levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo) per i pazienti che lamentano una riduzione della durata della dose ("wearing off") in tre dosaggi diversi levodopa/carbidopa/entacapone 50/12.5/200 mg (Stalevo 50), 100/25/200 mg (Stalevo 100), and 150/37.5/200 mg (Stalevo 150). Oltre a ridurre il numero di compresse assunte dai pazienti, la capsula di Stalevo è più piccola della corrispondente capsula di Entacapone. L'effetto ottenuto è un aumento di durata delle singole dosi. Come le precedenti formulazioni di levodopa, lo Stalevo è assorbito nel duodeno, all'inizio dell'intestino, ed il suo assorbimento è condizionato dallo svuotamento gastrico. La melevodopa è un precursore della levodopa con un assorbimento più rapido e di conseguenza una minore latenza della risposta. E' disponibile, in associazione alla carbidopa, in dosaggi di 125.6+25 / 157+12.5 / 314+25 mg sotto forma di compresse effervescenti. Il vantaggio principale di questa formulazione è di ottenere una risposta più rapida della levodopa ed è indicata per i pazienti con fluttuazioni motorie. Inoltre ha dimostrato una riduzione della durata dei momenti di "off" soprattutto di mattina e dopo pranzo. La riduzione del metabolismo della levodopa è il "bersaglio" degli inibitori della monoaminossidasi-B come la selegilina. la safinamide attualmente in fase sperimentale ha caratteristiche simili e ha come obiettivo la riduzione dell'inattivazione della dopamina in pazienti con malattia di Parkinson. I dopamino-agonisti hanno dimostrato una minore incidenza di effetti collaterali a lungo termine rispetto alla levodopa oltre all'efficacia nella riduzione dei sintomi parkinsoniani. I dopanimoagonisti più prescritti attualmente sono pergolide (Nopar), ropinirolo (Requip), pramipexolo (Mirapexin), somministrati tre volte al giorno, e cabergolina (Cabaser), l'unico in monosomministrazione. Una riduzione del numero di somministrazioni di farmaco è l'obbiettivo di alcuni nuovi dopamino agonisti. Il Sumanirolo è un dopamino agonista non-ergolinico con affinità principale per il recettore D2. La sua formulazione consente di somministrarlo due volte al giorno (contro le tre della maggioranza degli altri dopamino-agonisti). Una somministrazione alternativa transdermica è adottata dalla rotigotina, agonista non-ergolinico per i recettori D3, D2 e D1. la formulazione in cerotto permette un rilascio continuo durante l'arco della giornata mantenendo costante il dosaggio plasmatico del farmaco nonostante una emivita relativamente breve (3-5 ore). Ad alcuni dopamino-agonisti è stata attribuita una funzione di "neuroprotezione" definita come proprietà di rallentare o arrestare la progressione della degenerazione. Questo è l'obiettivo di alcuni farmaci in fase di sperimentazione. Il fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliale (GDNF) è entrato in fase di sperimentazione per verificare un'attività biologica di neuroprotezione. Uno studio iniziale mediante la somministrazione tramite catetere intraventricolare, la somministrazione non ha però modificato i sintomi parkinsoniani, forse per la difficoltà nel raggiungere le cellule bersaglio per questo fattore neurotrofico. Lo stress ossidativo ed un deficit del complesso I mitocondriale sono coinvolti nella malattia di Parkinson. Questi due aspetti sono anche associati al deficit di coenzima Q10. In uno studio randomizzato, contro placebo di dosaggi crescenti di questo coenzima, i pazient in terapia con Il coenzima Q10 hanno sviluppato un grado minore di disabilità rispetto a quelli in trattamento con il placebo. I nuovi farmaci dopaminergici sono in fase avanzata di sperimentazione clinica prima della loro commercializzazione. Per quanto riguarda i farmaci che mirano a "rallentare" il corso della malattia di Parkinson, il percorso è più lungo. I risultati degli studi pilota devono essere confermati in studi con un numero maggiore di pazienti ed in alcuni casi devono essere superati problemi come le modalità di somministrazione del principio attivo.